在淋巴结肿瘤免疫检测性治疗方法邻域，淋巴结细胞膜促活遗传基因3（LAG3）有所作为继PD-1、CTLA-4后的3大免疫检测性查点，其能力调节作用管理机制长时间悬而未决。一般分析受到限制于或缺马上数据信息读数和配体能力的热议，没有揭示LAG3是怎样进行配体紧密结合勾起治理和改善性能力。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell期刊杂志（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，采用泛素化呈现语组学与艰深度.蛋白质含量质组学的深度.资源整合，再次编写了LAG3激活开通的动态化呈现语图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体依照启用LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高灵敏性度泛素化突显组学新技术，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体联系促进LAG3的迅猛泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非降解塑料性泛素化提高LAG3作用

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，反映了泛素化实现范围位阻损害膜融合、施放调控手机信号的原子核方式。

图2 泛素化以不依赖关系核蛋白油脂水解的习惯改善LAG3基本功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族式E3接连酶的双重国籍宏观调控

利用TurboID挨近标识蛋白酶质组学技术性（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和仰制职能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

食草动物模特与临床检验转换实际价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共理解高的我们T细胞核哀竭因素TOX正相关调整（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为肠癌天然免疫诊治中的隐性生物工程因素物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本探讨分析能够 泛素化装饰组学固定日常动态预警旋转开关、球膳食纤维组学解析视频E3拼接酶网洛，体统蕴含了LAG3刺激的原子核逻辑思维。上述成效这样不仅为天然免疫力力进行定期检查站制度化探讨分析出示了两组学数据整合的技艺模板制作，尤为靶向方法泛素化环路的制剂制作及我们层次方式打下了原子核基础性。未来发展，重要性泛素化环路的制剂挑选或更新型表面抗原制作，有机会达到现存天然免疫力力进行定期检查站方法的出现异常短板，为精细肿癌天然免疫力力开展获取新弹性势能。

拜谱个人总结

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参照文献综述：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014